Neue Krebstherapie durch kürzlich entdecktes Protein im Gehirn möglich?
Spezifische Schlüsselproteine hemmen einen wichtigen Stoffwechseltreiber, der eine wichtige Rolle spielt und eine neue Krebstherapie bei Entwicklungsstörungen des Gehirns ermöglicht. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und der Universität Innsbruck haben zusammen mit einem europaweiten Forschungsnetzwerk einen molekularen Mechanismus entdeckt. Darüber hinaus könnte dieser Ansatz neue Möglichkeiten für eine personalisierte Behandlung von Krebserkrankungen und neuronalen Störungen eröffnen.
Wege für neue Krebstherapie und Behandlung von Epilepsie in Sicht
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Das Signalprotein namens MTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) ist ein Sensor für Nährstoffe wie Aminosäuren und Zucker. Wenn genügend Nährstoffe verfügbar sind, kurbelt MTOR den Stoffwechsel an und stellt sicher, dass ausreichend Energie und zelluläre Bausteine verfügbar sind. Da MTOR ein zentraler Schalter für den Stoffwechsel ist, führen Fehler in seiner Aktivierung zu schweren Krankheiten. Krebs und Entwicklungsstörungen des Nervensystems, die zu Verhaltensstörungen und Epilepsie führen, können die Folge von so einer Fehlfunktion sein. Daher steuert die Zelle die Aktivität dieses Schlüsselproteins mit Hilfe von sogenannten Suppressoren sehr genau. Dies sind Moleküle, die so ein Protein hemmen und dabei helfen, seine Aktivität zu regulieren. Der TSC-Komplex ist ein solcher Suppressor für MTOR. Es ist nach der Krankheit benannt, die seine Abwesenheit verursacht – Tuberkulose (TSC). Der TSC-Komplex befindet sich zusammen mit MTOR an kleinen Strukturen in der Zelle, den sogenannten Lysosomen, wo er MTOR in Schach hält.
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Wenn der TSC-Komplex beispielsweise aufgrund von Änderungen an einer seiner Komponenten nicht mehr am Lysosom verbleibt, kann dies zu schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen führen. Die Forscher untersuchten daher, wie der TSC-Komplex an Lysosomen bindet. Sie entdeckten, dass sich die G3BP-Proteine zusammen mit dem TSC-Komplex auf Lysosomen befinden. Dort bilden die G3BP-Proteine einen Anker, der sicherstellt, dass der TSC-Komplex an die Lysosomen binden kann, so die Studienautoren. Diese Ankerfunktion spielt eine entscheidende Rolle in Krebszellen der Brust. Wenn die Menge an G3BP-Proteinen in Zellkulturen verringert wird, führt dies nicht nur zu einer erhöhten MTOR-Aktivität, sondern erhöht auch die Zellmigration. Medikamente, die MTOR hemmen, verhindern diese Ausbreitung, wie die Forscher in Zellkulturen zeigen konnten.
Potenzieller Therapieansatz
Bei Brustkrebspatientinnen korrelieren niedrige G3BP-Spiegel mit einer schlechteren Prognose. Biomarker wie die G3BP-Proteine könnten hilfreich sein, um Therapien auf der Grundlage der Hemmung von MTOR zu personalisieren, so Kathrin Thedieck, Professorin für Biochemie an der Universität Innsbruck. Das Gute daran ist, dass Medikamente, die MTOR hemmen, bereits als Krebsmedikamente zugelassen sind und in weiteren Studien speziell getestet werden könnten. G3BP-Proteine hemmen auch MTOR im Gehirn. Im Zebrafisch, einem wichtigen Tiermodell, beobachteten die Forscher Störungen in der Gehirnentwicklung, wenn G3BP fehlt. Dies führt zu einer neuronalen Hyperaktivität ähnlich der Epilepsie beim Menschen. Diese neuronalen Entladungen könnten durch Medikamente, die MTOR hemmen, unterdrückt werden. Die Autoren dieser Studie hoffen daher, dass Patienten mit seltenen erblichen neurologischen Erkrankungen, bei denen Funktionsstörungen der G3BP-Proteine eine Rolle spielen, von Medikamenten gegen MTOR profitieren können. In Zukunft wollen die Wissenschaftler dies gemeinsam mit ihrem europaweiten Forschungsnetzwerk untersuchen.
